introduzione

Negli ultimi due decenni sono stati condotti numerosi ampi studi osservazionali sulla progressione della MH (Biglan et al. 2016, Dorsey et al. 2013, Orth et al. 2011, Paulsen et al. 2014, Tabrizi et al. 2013). Il più grande di questi studi, Enroll-HD (Landwehrmeyer et al. 2017), è in corso e fornisce set di dati liberamente accessibili ai ricercatori. Lo scopo principale di questi studi osservazionali è quello di fornire una migliore comprensione della storia naturale misurabile della MH, necessaria per orientare la progettazione di studi clinici di terapie candidate che mirano a rallentare la progressione della malattia. Qui vengono delineate alcune considerazioni chiave riguardanti i dati osservazionali sulla MH e la loro analisi che sono particolarmente pertinenti alla progettazione di studi clinici.

La storia naturale della progressione della MH e il disegno degli studi clinici

Un obiettivo centrale della progettazione di uno studio clinico è quello di massimizzare la possibilità di dimostrare l'efficacia convincente del trattamento nel modo più efficiente possibile, riducendo al minimo l'esposizione a qualsiasi danno potenziale derivante da una terapia non provata, così come le tempistiche per la presentazione per l'approvazione di un trattamento efficace o per l'abbandono di un trattamento efficace. uno inefficace. Riduce inoltre al minimo i costi finanziari e di opportunità legati alla valutazione di un candidato terapeutico, una considerazione centrale quando l’industria decide dove e come investire le risorse.

L’efficacia è definita come un miglioramento significativo nel tempo del tasso di progressione della malattia o del tasso di eventi correlati alla malattia rispetto a un gruppo di controllo (spesso un gruppo placebo) la cui esperienza rappresenta la progressione della malattia quando tutte le potenziali influenze diverse dal trattamento sono identiche. L'esperienza del gruppo di controllo rappresenterà una combinazione della progressione naturale della malattia – solitamente nel contesto dell'attuale standard di trattamento – e dei possibili modificatori (ad esempio effetti placebo) dovuti alla partecipazione allo studio. Di solito si prevede che la storia naturale sarà l’influenza dominante nel gruppo di controllo, sottolineando la rilevanza e l’importanza degli studi osservazionali da cui questi effetti della malattia possono essere misurati e quindi previsti per un futuro studio clinico.

Aspetti chiave del cambiamento dell’MH stimati da studi osservazionali

La nostra attenzione è rivolta al tasso di cambiamento o alla frequenza con cui si verificano i fenomeni consequenziali della MH. In parole povere, quanto più qualcosa cambia nel tempo "X" senza la terapia, tanto più facile è capire se la terapia sta avendo effetto. Se un processo cambia molto lentamente nel tempo o è molto raro, allora, indipendentemente da quanto possa essere centrale per la MH, non sarà una misurazione pratica da utilizzare come base di uno studio clinico.

Il tasso di variazione di un risultato non è l’unica proprietà di misurazione importante. Le misure che cambiano rapidamente in media ma che fluttuano anche notevolmente con misurazioni ripetute nello stesso individuo possono essere meno utili di altre misure che cambiano più lentamente ma costantemente. Questa coerenza del cambiamento prevedibile è di fondamentale importanza nel determinare quanto ampio deve essere uno studio per rilevare con sicurezza un effetto del trattamento MH (Diggle et al. 2002, Schobel et al. 2017). Il termine "rapporto segnale-rumore" è appropriato quando si fa riferimento a questo equilibrio tra il tasso medio di variazione previsto (segnale) e la fluttuazione imprevedibile (rumore). Discuteremo questo concetto cruciale più dettagliatamente di seguito.

Di grande interesse è anche l’interrelazione tra l’andamento delle singole misure. Enroll-HD e database simili forniscono una fonte di dati particolarmente ricca per indagare su queste relazioni. Sono disponibili un'ampia varietà di misure relative agli aspetti motori, cognitivi e psichiatrici della malattia, nonché misure sintetiche del funzionamento quotidiano. Sono disponibili anche variabili demografiche come il livello di istruzione, che hanno effetti potenzialmente confondenti sulle relazioni apparenti tra malattie.

Per la progettazione di studi clinici, sono particolarmente importanti le interrelazioni tra altre misure e quelle che riassumono il funzionamento quotidiano, come la scala UHDRS della capacità funzionale totale (TFC). Gli enti regolatori devono essere convinti che la vita di un paziente è significativamente migliore se un trattamento migliora l'esito primario dello studio. Tuttavia, i risultati che misurano direttamente il “migliore”, come la TFC, potrebbero non essere le misure che cambiano più rapidamente e in modo prevedibile. Se ci sono altre misure o combinazioni di misure per le quali il cambiamento è più facilmente rilevabile, un requisito aggiuntivo è che tali misure debbano avere almeno una forte relazione empirica con misure come la TFC che hanno un significato clinico intrinseco. Quando esiste una forte relazione empirica, dobbiamo infine dimostrare che questo legame tra le misure è causale e non semplicemente una correlazione (Temple 1999, Burzykowski et al., 2005, US Food and Drug Administration 2018). Il miglioramento nella misura alternativa si tradurrà necessariamente in un miglioramento clinicamente significativo?

Gli studi osservazionali ci permettono di valutare le relazioni empiriche tra le misure, ed è forte la tentazione di attribuire nozioni di causa ed effetto. Tuttavia, dobbiamo avvertire che è difficile rispondere alla questione della causalità senza prove sperimentali dirette (ad esempio, indagini biologiche o dati provenienti da precedenti studi clinici). Gli analisti di dati osservativi dovrebbero essere consapevoli che esistono varie tecniche statistiche che tentano di affrontare la causalità all’interno dei dati osservativi e queste possono essere utili per perfezionare quali relazioni empiriche siano plausibilmente causali. Tuttavia, queste tecniche richiedono anche l’accettazione di varie ipotesi forti (e spesso non verificabili) sulla natura dei dati. Fare affidamento su tali ipotesi potrebbe rivelarsi inaccettabile in un contesto normativo.

Misure prognostiche e previsione del cambiamento

A parità di condizioni, gli effetti del trattamento vengono rilevati più facilmente con un numero inferiore di partecipanti e in un tempo più breve tra coloro che mostrano il cambiamento più rapido e coerente nella misura del risultato (Langbehn e Hersch 2020). Allo stesso modo, se l’esito è un evento distinto come la perdita della capacità di vivere in modo indipendente, l’effetto del trattamento viene rilevato più facilmente tra coloro che hanno la più alta probabilità di sperimentare l’evento durante la durata di uno studio clinico. I set di dati osservativi come Enroll-HD non solo consentono lo studio del cambiamento della MH nel tempo, ma anche di indagare sulle caratteristiche di base che aiutano a prevedere il cambiamento futuro (prognosi). Negli studi futuri, tali misure di base potrebbero essere utilizzate come parte dei criteri di screening dei partecipanti in modo che lo studio sia “arricchito” per coloro la cui malattia progredirà più rapidamente.

Non dobbiamo, tuttavia, mai assumere acriticamente che tutte le altre cose siano effettivamente uguali. Il potenziale vantaggio dell’arricchimento degli studi viene spesso calcolato partendo dal presupposto che la risposta al trattamento non è correlata all’aggressività della prognosi. Ciò potrebbe non essere vero e spesso potrebbe essere più realistico considerare una serie di possibili relazioni tra prognosi e risposta al trattamento. Per fare un ulteriore passo avanti, in alcuni casi potremmo decidere che i dati prognostici di base dovrebbero essere utilizzati per definire una finestra terapeutica appropriata per la terapia proposta, con l’esclusione dallo screening di coloro per i quali è probabile che i cambiamenti della malattia siano troppo aggressivi, così come per coloro in cui sarà troppo lento.

Anche se non viene utilizzato l’arricchimento dello screening, per molti disegni di studio la capacità di rilevare l’effetto del trattamento può essere notevolmente aumentata mediante il controllo statistico delle caratteristiche prognostiche di base nell’analisi dei dati finali dello studio (tale controllo statistico deve essere una caratteristica prespecificata dello screening definitivo). analisi degli studi clinici.) Le caratteristiche di base possono spiegare (prevedere) parte del “rumore” nei dati sui risultati, aumentando di fatto il rapporto segnale-rumore rilevante per testare l’effetto del trattamento (Julious 2010). Il potenziale vantaggio di tale controllo statistico può essere stimato da dati osservazionali longitudinali, ad esempio, studiando la riduzione della variazione apparentemente casuale in un risultato quando un fattore prognostico viene utilizzato come covariata in un modello longitudinale di progressione non trattata.

Modellare un sottoinsieme appropriato di dati osservativi

Affinché i dati osservazionali possano informare la progettazione dello studio clinico, è necessario scegliere il sottoinsieme rilevante di partecipanti per l'analisi. Questo principio di rilevanza è ovvio per alcuni aspetti: se vogliamo modellare uno studio mirato agli stadi iniziali della diagnosi di MH, allora vogliamo limitare le nostre analisi osservazionali ai partecipanti in quello stadio iniziale della malattia. Tuttavia, ci sono aspetti più sottili della rilevanza che a volte vengono trascurati. Ad esempio, Enroll-HD contiene dati di follow-up longitudinale per alcuni partecipanti per un periodo molto più lungo della durata realistica di uno studio clinico. Utilizzando i loro dati di base, potrebbe essere opportuno includere tali partecipanti in un modello di prova. Tuttavia, dopo molti anni questi partecipanti avranno spesso superato lo stadio rilevante della malattia. Quindi potremmo voler limitare i dati longitudinali analizzati solo ai primi anni di follow-up (Langbehn e Hersch 2020). (Allo stesso modo, i partecipanti con un lungo follow-up potrebbero essere passati al gruppo di studio target, anche quando sarebbero stati esclusi con lo screening dei soli dati di base. Una serie di osservazioni successive da parte di tali partecipanti potrebbe essere un valido contributo all'elaborazione dei dati analizzato.)

Una (piccola) matematica.

Possiamo affinare la nostra valutazione della rilevanza dei dati osservazionali per la progettazione di uno studio clinico se rivolgiamo brevemente la nostra attenzione a una formula matematica chiave che descrive le relazioni approssimative tra dimensione del campione, tempo di follow-up, effetto del trattamento e tasso di risultato non trattato. misura di progressione. L’obiettivo è comprendere che la dimensione del campione varia come il valore quadrato di importanti caratteristiche di misurazione, due delle quali possono essere stimate dai dati di studi osservazionali.

In precedenza, abbiamo fatto appello a una comprensione intuitiva del termine rapporto segnale-rumore. Definiamo ora più precisamente cosa intendiamo con questo termine. In questo caso ci riferiamo alla variazione annuale, ma la definizione può essere applicata a qualsiasi unità appropriata di tempo di follow-up.

Il segnale che desideriamo rilevare (e che speriamo di cambiare con una terapia) è la quantità media di (vero) cambiamento che si verifica nel tempo. Il rumore, al denominatore, riflette la deviazione imprevedibile attorno al tasso medio di cambiamento di ciascun partecipante; questo rumore viene talvolta definito errore di misurazione, ma il termine può essere fuorviante (in questo contesto, il rumore include anche deviazioni reali a breve termine dalla tendenza media a lungo termine, ad esempio, i segni motori di un HDGEC variano leggermente di giorno in giorno intorno a la loro media a breve termine; la variazione nei punteggi motori UHDRS registrati che riflette perfettamente questa variazione reale attorno all'aumento del punteggio motorio medio conta comunque come rumore per i nostri scopi.) In assenza di dati sostanziali di studi clinici precedenti, questo rapporto segnale-rumore è stimato dai dati osservazionali longitudinali ottenuti in studi come Enroll-HD. (Viene più comunemente calcolato utilizzando le stime dell'effetto fisso e della componente di varianza da un modello longitudinale a effetto misto di tali dati).

Il fattore con cui un trattamento modifica il tasso medio di declino si riflette nella dimensione dell’effetto del trattamento.

Ad esempio, se un gruppo di trattamento sperimentasse un declino medio del TFC di 0,6 punti all’anno e il declino medio del gruppo di controllo fosse di 1,2 punti all’anno, l’effetto del trattamento sarebbe 0,6/1,2 = 0,5. La traduzione dell’effetto del trattamento in dimensione dell’effetto trasmette l’entità dell’effetto del trattamento in unità di deviazioni standard intra-partecipante. Questa è l'unità di misura che determina la dimensione del campione per uno studio clinico. Nell'esempio sopra, supponiamo inoltre che la deviazione standard da un anno all'altro della variazione del TFC all'interno degli individui sia di 0,8 punti all'anno. Il rapporto segnale/rumore (non trattato) è quindi 1,2/0,8 = 1,5. La dimensione dell'effetto del trattamento è 0,5 * 1,5 = 0,75.

Consideriamo uno studio randomizzato a due bracci che confronti l'effetto del trattamento rispetto al placebo. Il risultato dello studio è il cambiamento indotto dal trattamento nel tasso di progressione della misura di esito. La formula della dimensione approssimativa del campione ha la seguente forma:

La funzione F(.) al denominatore fornisce un valore che aumenta all'incirca con il numero e l'intervallo delle visite di follow-up in cui viene valutato l'esito e, cosa più importante, con il quadrato della durata totale del follow-up (Diggle et al. al.2002). (F(.) è la somma dei quadrati della media dei tempi di visita aggiustati.) Questa formula è approssimativa ma illustra relazioni che rimangono fondamentali in calcoli più dettagliati che riflettono meglio i dettagli realistici dello studio (Julious 2010) (ad esempio, effetti placebo, drop tassi di out-out, bracci di sperimentazione multipli e disegni adattativi all'analisi ad interim). La durata e la frequenza del follow-up sono definite dai progettisti dello studio. L’effetto del trattamento clinicamente significativo che si spera di rilevare è una questione di congetture (si spera ben ragionate). Ciò lascia il rapporto segnale-rumore della misura del risultato come quantità critica da stimare dai dati storici. I dati raccolti in studi osservazionali longitudinali e prospettici saranno spesso i dati più adatti per derivare queste stime.
La nostra scorta sempre crescente di tali dati, raccolti da studi come Enroll-HD, rende la MH una delle malattie cerebrali più accuratamente documentate. Alla fine, l'esperienza prospettica negli studi sulla MH consentirà la stima di importanti parametri secondari come gli effetti placebo e i bias indotti dalle aspettative dei valutatori. La maggior parte di questi studi deve ancora essere progettata e tali progetti dipenderanno in modo cruciale dai dati osservativi esistenti come quelli discussi qui.

Riferimenti

Biglan KM, Shoulson I, Kieburtz K, et al. Associazioni clinico-genetiche nello studio osservazionale prospettico Huntington at Risk (PHAROS): implicazioni per gli studi clinici. JAMA Neurol 2016;73(1):102-110.

Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M. La valutazione degli endpoint surrogati. Springer, New York. 2005.

Diggle P, Heagerty P, Lian K, Zeger S Analisi dei dati longitudinali, seconda edizione. La stampa dell'università di Oxford. Oxford Regno Unito. 2002

Dorsey ER, Beck CA, Darwin K, Nichols P, Brocht AF, Biglan KM, Shoulson I; Investigatori del gruppo di studio Huntington COHORT. Storia naturale della malattia di Huntington. JAMA Neurol. 2013 dicembre;70(12):1520-30. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4408.

Giulio SA. Dimensioni dei campioni per gli studi clinici. Stampa CRC. Boca Raton, Florida. 2010.

Landwehrmeyer GB, Fitzer-Attas CJ, Giuliano JD, Gonçalves N, Anderson KE, Cardoso F, Ferreira JJ, Mestre TA, Stout JC, Sampaio C. Analisi dei dati da Enroll-HD, una piattaforma di ricerca clinica globale per la malattia di Huntington. Mov Disord Clin Pract. 22 giugno 2016;4(2):212-224. doi: 10.1002/mdc3.12388. eCollection 2017 marzo-aprile.