L’objectif d’un essai clinique est de tester si un traitement potentiel ralentit la progression de la maladie. La figure 1 illustre la plage hypothétique de progression future dans une mesure de résultat parmi tous les volontaires potentiels (des valeurs plus élevées représentent une plus grande progression de la maladie). Nous soulignons que cette progression se produit dans le futur et n'est pas encore observée au moment de l'inscription à l'essai.

Figure 1

Pour de nombreux participants potentiels, il y aurait peu ou pas de progression clairement mesurable au cours de l'essai, qu'ils reçoivent ou non le traitement actif de l'essai. Au cours des deux visites de cet exemple, il y a une fluctuation du taux de changement de chaque inscrit d'une visite à l'autre. Cette fluctuation est en grande partie due au « bruit » dans le rapport signal/bruit évoqué dans « Utilisation des données d'observation pour éclairer la conception des essais cliniques ». Ce bruit est souvent dû à une combinaison de techniques de mesure incohérentes (par exemple, changement de clinicien/évaluateur) et de variations quotidiennes réelles aléatoires des résultats. Si, en l'absence de traitement, il y a peu de progression constante (c'est-à-dire de signal) par rapport au bruit dans la mesure, il sera alors très difficile, voire impossible, de mesurer si le traitement a un impact. Il est important de noter que nous supposons généralement qu'un traitement réussi ralentira, voire arrêtera la progression de la maladie, mais n'entraînera pas d'amélioration par rapport à la gravité de la maladie au moment de l'entrée dans l'étude.

Dans cet exemple, presque toutes les informations indiquant si un traitement a un effet sont dues aux différences de résultats entre le traitement randomisé et le contrôle parmi ceux surlignés en rouge dans la figure 2. L'essai clinique pourrait être réalisé beaucoup plus efficacement, avec moins de participants, si nous pourrait initialement dépister pour inscrire uniquement ceux avec une progression rouge.

Figure 2

Nous ne pouvons bien sûr pas connaître avec certitude la future progression non traitée des inscrits potentiels. Cependant, nous pourrons peut-être prédire quels inscrits sont les plus susceptibles de progresser en fonction de leurs caractéristiques actuelles (facteurs de risque). La modélisation statistique des données longitudinales issues d'études observationnelles telles que Enroll-HD nous permet d'identifier ces caractéristiques et d'estimer l'ampleur de leur influence sur la progression future.

Les essais cliniques pourraient être rendus plus efficaces si les valeurs seuils des caractéristiques de risque étaient utilisées comme critères d'inscription pour dépister les personnes présentant un risque élevé de progression mesurable (Figure 3). C’est ce qu’on appelle l’enrichissement des inscriptions.

figure 3

Parce que nous ne pouvons pas prédire parfaitement l’avenir, aucune stratégie d’enrichissement ne sera complètement efficace pour éliminer ceux dont la progression future est faible (il y a encore quelques lignes de progression noires dans la figure 3). Cependant, la quantité moyenne de données informatives fournies par inscrit sera beaucoup plus élevée dans l’échantillon enrichi.

Les figures 1 à 3 représentent les groupes de participants potentiels plutôt que l'ensemble final de participants à un essai. L'enrichissement conduit à un plus petit bassin d'inscrits potentiels, mais le nombre d'inscrits qui doivent être échantillonnés dans ce pool pour participer à l'essai sera beaucoup plus petit que le nombre requis si aucune stratégie d'enrichissement n'est utilisée.

Nous devons souligner que l'idée d'enrichissement dépend essentiellement de l'hypothèse selon laquelle la gravité de la maladie au sein de l'échantillon enrichi est à un niveau approprié pour être ciblée par le mécanisme de traitement testé dans l'essai. Cette hypothèse doit être évaluée avec soin. Une progression rapide sans traitement n’a aucune valeur si elle survient chez des personnes trop malades pour bénéficier du traitement. Dans cet esprit, nous notons que les techniques décrites ici peuvent être utilisées pour sélectionner le groupe d'inscription le plus approprié pour un traitement proposé, même si le groupe le plus approprié n'est pas celui ayant la progression la plus rapide.