L’obiettivo di una sperimentazione clinica è verificare se un potenziale trattamento rallenta il tasso di progressione della malattia. La Figura 1 illustra l'ipotetico intervallo di progressione futura in una misura di risultato tra tutti i potenziali volontari (valori più alti rappresentano una maggiore progressione della malattia). Sottolineiamo che questa progressione avverrà in futuro e non è ancora osservata al momento dell'iscrizione allo studio.

Figura 1

Per molti potenziali arruolati, ci sarebbe poca o nessuna progressione chiaramente misurabile nel corso dello studio, indipendentemente dal fatto che ricevano o meno il trattamento attivo dello studio. Nel corso delle due visite in questo esempio, vi è una fluttuazione nel tasso di variazione di ciascun arruolato da una visita all'altra. Questa fluttuazione è in gran parte dovuta al “rumore” all'interno del rapporto segnale-rumore discusso in “Utilizzo dei dati osservativi per informare la progettazione di studi clinici”. Questo rumore è spesso dovuto a una combinazione di tecniche di misurazione incoerenti (ad es., cambiamento nel medico/valutatore) e variazioni casuali e quotidiane dei risultati. Se, in assenza di trattamento, c'è poca progressione coerente (cioè segnale) rispetto al rumore nella misurazione, allora sarà molto difficile o impossibile misurare se il trattamento ha un impatto. È importante notare che generalmente presupponiamo che un trattamento efficace rallenterà o addirittura arresterà la progressione della malattia, ma non porterà a un miglioramento rispetto alla gravità della malattia al momento dell'ingresso nello studio.

In questo esempio, quasi tutte le informazioni sull’effetto di un trattamento sono dovute alle differenze di risultato tra il trattamento randomizzato rispetto al controllo tra quelli evidenziati in rosso nella Figura 2. La sperimentazione clinica potrebbe essere condotta in modo molto più efficiente, con meno partecipanti, se inizialmente si poteva effettuare lo screening per arruolare solo quelli con progressione rossa.

figura 2

Naturalmente non possiamo conoscere con certezza la futura progressione non trattata dei potenziali arruolati. Tuttavia, potremmo essere in grado di prevedere quali arruolati hanno maggiori probabilità di progredire in base alle loro caratteristiche attuali (fattori di rischio). La modellazione statistica dei dati longitudinali provenienti da studi osservazionali come Enroll-HD ci consente di identificare tali caratteristiche e stimare l'entità della loro influenza sulla progressione futura.

Gli studi clinici potrebbero essere resi più efficienti se i valori soglia delle caratteristiche di rischio fossero utilizzati come criteri di arruolamento per selezionare i soggetti ad alto rischio di progressione misurabile (Figura 3). Questo si chiama arricchimento delle iscrizioni.

Figura 3

Poiché non possiamo prevedere perfettamente il futuro, nessuna strategia di arricchimento sarà completamente efficace nell’escludere quelli con una scarsa progressione futura (ci sono ancora alcune linee nere di progressione nella Figura 3). Tuttavia, la quantità media di dati informativi forniti per arruolato sarà molto più elevata nel campione arricchito.

Le figure da 1 a 3 rappresentano i gruppi di potenziali arruolati piuttosto che l'insieme finale di arruolati in uno studio. L'arricchimento porta a un gruppo più piccolo di potenziali arruolati, ma il numero di arruolati che deve essere campionato da questo gruppo per la partecipazione alla sperimentazione sarà molto inferiore al numero richiesto se non viene impiegata alcuna strategia di arricchimento.

Dobbiamo sottolineare che l’idea di arricchimento dipende in modo critico dal presupposto che la gravità della malattia nel campione arricchito sia ad un livello appropriato per essere preso di mira dal meccanismo di trattamento testato nello studio. Questa ipotesi va valutata attentamente. La rapida progressione non trattata non ha alcun valore se si verifica tra coloro che sono troppo malati per beneficiare del trattamento. Tenendo presente questo, notiamo che le tecniche qui descritte possono essere utilizzate per selezionare il gruppo di iscrizione più appropriato per un trattamento proposto, anche se il gruppo più appropriato non è quello con la progressione più rapida.