introduzione

Un obiettivo chiave nella ricerca sulla MH è identificare i meccanismi causali che possono modificare la progressione della malattia. Le fonti di evidenza sui fattori che influenzano la progressione della malattia comprendono sia metodi randomizzati che osservazionali e ciascuno ha punti di forza, limiti e fonti di bias diversi. Studi randomizzati e controllati (RCT) ben condotti rappresentano il "gold standard" per dimostrare la causalità, ma non sono sempre fattibili o etici. Gli studi osservazionali sono una fonte alternativa di evidenza per identificare i fattori che influenzano la progressione della MH.

Studi osservazionali
Esistono diversi tipi di studi osservazionali: trasversali, caso-controllo e di coorte. Qui ci concentriamo sugli studi di coorte, in cui un gruppo di partecipanti viene studiato ad intervalli nel tempo. La raccolta dei dati in modo prospettico offre numerosi vantaggi rispetto alla raccolta dei dati retrospettiva, inclusa l'accuratezza (temporale e non) dei dati raccolti. La natura longitudinale degli studi di coorte e l’ordine temporale delle possibili esposizioni e dei risultati forniscono anche informazioni sui fattori che possono influenzare l’esordio o la traiettoria della malattia.

Punti di forza della ricerca osservativa
Gli studi osservazionali offrono numerosi vantaggi rispetto agli RCT, inclusa una maggiore generalizzabilità dei risultati dato che la popolazione target degli RCT è in genere molto più ristretta di quella di uno studio di coorte. Gli studi osservazionali possono anche affrontare questioni che non potrebbero essere studiate negli RCT per fattibilità o ragioni etiche, ad esempio, l'effetto del fumo o dell'uso di droghe sull'età di esordio motorio. Gli studi osservazionali possono anche affrontare molteplici ipotesi, a seconda dell’ampiezza dei dati e del numero di osservazioni disponibili. Al contrario, un RCT è progettato (e alimentato) per affrontare un numero limitato di ipotesi.

Limitazioni e sfide degli studi osservazionali
Gli studi osservazionali possono soffrire di bias perché le esposizioni non sono assegnate in modo casuale. Fonti di bias, o di confusione, possono introdurre associazioni spurie (cioè non causali) tra le variabili, portando a conclusioni errate. Tali fonti includono confusione per indicazione o prognosi, bias di sopravvivenza e bias di selezione. Ulteriori informazioni su queste fonti di bias sono disponibili qui.

È inoltre importante garantire che la dimensione del campione disponibile nel set di dati di analisi offra una potenza adeguata per rilevare l'effetto di interesse. Una bassa potenza non solo riduce la possibilità di rilevare un effetto reale, ma riduce anche la probabilità che un risultato statisticamente significativo rifletta un effetto reale. Ne parliamo più in “Prima di iniziare”.

Gli studi osservazionali sono una vera e propria scatola di caramelle per gli analisti, poiché forniscono un’ampia gamma di misurazioni su un ampio campione di persone. Tuttavia, questa cornucopia di opportunità ci apre anche alle vulnerabilità. La capacità di testare più ipotesi contemporaneamente aumenta anche la tentazione (spesso inconscia) di scegliere i risultati, motivo per cui è essenziale definire chiaramente obiettivi, ipotesi e piano di analisi prima dell'analisi dei dati (vedere "Prima di iniziare").

Come per tutte le ricerche, la qualità dei dati, in termini di accuratezza, coerenza, completezza e tempestività, è importante. Oltre a pratiche analitiche e di rendicontazione robuste e rigorose, dati di alta qualità sono fondamentali per generare prove di alta qualità. La risoluzione temporale è importante anche per caratterizzare accuratamente l'esposizione, l'esito e i fattori di confondimento.

Studi osservazionali di coorte nella malattia di Huntington
Il campo di ricerca sulla MH ha accumulato una serie di ampi studi prospettici di coorte osservazionali, tra cui TRACK-HD², PREDICT-HD³, COHORT⁴, PHAROS⁵, REGISTRY⁶ e Enroll-HD⁷. Questi studi differiscono in termini di copertura geografica, dimensione del campione, durata del follow-up, popolazione HD studiata e dati raccolti. In questo articolo ci concentriamo su Enroll-HD, il più grande e attivo studio osservazionale internazionale sulle persone con MH.

Punti di forza del lavoro con i dati Enroll-HD

Dimensione del campione e rappresentazione globale. Enroll-HD è uno studio di coorte globale e una piattaforma di ricerca clinica progettata per facilitare la ricerca clinica sulla MH. I siti di studio Enroll-HD operano in oltre 20 paesi situati in Nord America, America Latina, Europa e Australasia. Dall'inizio dello studio nel luglio 2012, sono stati reclutati circa 24.000 partecipanti, circa 20.000 sono ancora attualmente iscritti e circa 19.000 stanno ancora partecipando attivamente alle visite⁸.

Iscrizione completa dei partecipanti. La popolazione target concettuale di Enroll-HD comprende portatori di espansione del gene HD (HDGEC) - indipendentemente dalla sintomatologia clinica, età, sesso o etnia - insieme ai membri della famiglia HD e agli individui con genotipo negativo, che forniscono dati "normativi" per studi di ricerca che richiedono tale comparatore gruppo. Questo approccio al reclutamento “all-comers” massimizza la generalizzabilità e minimizza i bias di selezione. Enroll-HD presenta un'ampia rappresentanza di partecipanti in tutto lo spettro della malattia (vedere Figura 1)

Figura 1. Punteggio UHDRS®'99 della capacità funzionale totale (TFC) alla visita Enroll-HD al basale negli HDGEC in PDS5 (versione 2020-10-R1).

Ampiezza dei dati disponibili sui partecipanti. I dati disponibili in Enroll-HD sono ampi e completi. Il protocollo dello studio, inclusa la batteria di valutazione, è stato progettato da medici e altri specialisti della MH. Presenta sia componenti "principali" che "estesi". I componenti principali dei dati, che sono obbligatori e devono essere completati o rivisti e aggiornati ad ogni visita annuale, includono informazioni demografiche del paziente, caratteristiche cliniche della MH, condizioni di comorbilità, trattamenti correlati alla malattia e altre terapie, nonché valutazioni motorie, funzionali e comportamentali. e prestazioni cognitive, comprese diverse scale dei componenti della Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS®'99). La lunghezza della ripetizione CAG (determinata in un laboratorio centrale) viene valutata alla visita di base per ogni partecipante e i dati SNP dell'intero genoma sono disponibili per un ampio sottogruppo di partecipanti. Vengono inoltre raccolti i dati sugli eventi segnalabili (ad esempio, tentativo di suicidio) e sulla mortalità. Le valutazioni estese, che possono essere completate facoltativamente ad ogni visita, comprendono valutazioni aggiuntive delle funzioni motorie, comportamentali e cognitive, insieme a valutazioni della qualità della vita e misure di impatto economico e sanitario. Se il partecipante acconsente, è possibile registrare anche la storia familiare (diagramma genealogico) e raccogliere campioni biologici dei partecipanti per ricerche future (linee cellulari di linfoblasti, PBMC). Le valutazioni sono state selezionate sulla base di una valutazione sistematica e completa dell'HD. Molti sono stati selezionati per garantire la continuità rispetto agli studi di coorte contemporanei sulla MH (ad esempio, REGISTRY e COHORT) e informati dai risultati di TRACK-HD e PREDICT-HD, entrambi studi prospettici multinazionali progettati per identificare misure di esito sensibili e affidabili della malattia precoce. fase HD.

Frequenza della raccolta dei dati. I partecipanti partecipano annualmente a visite di persona durante le quali viene somministrata la batteria di valutazione principale Enroll-HD; possono essere condotte anche valutazioni estese facoltative.

Follow-up dei partecipanti. Secondo il protocollo di studio Enroll-HD, ai partecipanti viene chiesto di partecipare al maggior numero possibile di visite di studio annuali. La sopravvivenza (ritenzione) degli HDGEC premanifesti all'ingresso nello studio è buona, con probabilità di sopravvivenza 80% a 7 anni dopo l'ingresso nello studio (interruzione dovuta a ritiro, morte o perdita al follow-up). Per gli HDGEC che si manifestano all'ingresso nello studio, la probabilità di sopravvivenza di ~55% è osservata a 7 anni.

Piattaforma comune di raccolta dati. Enroll-HD opera nell'ambito di un unico protocollo di studio allineato con una piattaforma di acquisizione elettronica dei dati (EDC) gestita centralmente; ciò fornisce una piattaforma comune di raccolta e reporting dei dati per ogni sito Enroll-HD, garantendo che gli elementi di dati acquisiti, nonché il formato e le definizioni dei dati immessi, siano coerenti, sia all'interno che tra i siti. Ciò, a sua volta, facilita l’implementazione di procedure centralizzate di controllo qualità dei dati per garantire la completezza e l’accuratezza dei dati. Vengono utilizzati sistemi di nomenclatura riconosciuti a livello internazionale (p. es., MedDRA, ICD-10).

Gestione della qualità dei dati. Garantire la qualità e l’integrità dei dati è fondamentale per lo studio Enroll-HD. Controlli di modifica EDC (incluso il completamento automatizzato del campo, ad esempio, totali degli elementi in scala) e richieste durante l'immissione dei dati, monitoraggio statistico centralizzato remoto dei dati (a livello di partecipante e sito), monitoraggio dei dati in loco e formazione coordinata a livello centrale per valutatori/valutatori e monitori, sono tutti progettati per massimizzare l'accuratezza, la coerenza e la completezza dei dati.

Accessibilità e supporto dei dati. Il set di dati periodici Enroll-HD è disponibile per qualsiasi ricercatore interessato attraverso il sito Web Enroll-HD, che funge da hub per esplorare, accedere e scaricare la versione corrente del set di dati. Fornisce inoltre informazioni per esplorare la struttura del set di dati, comprendere e interpretare i dati e pubblicare utilizzando i dati Enroll-HD. Sono inoltre accessibili informazioni sulla gestione della qualità dei dati e sulla privacy dei partecipanti, nonché documenti generali dello studio (protocollo dello studio, moduli elettronici per la segnalazione dei casi, dizionario dei dati).

Limitazioni e sfide nel lavorare con i dati Enroll-HD

Frequenza della raccolta dei dati. La periodicità annuale delle visite dei partecipanti a Enroll-HD può significare che i dati non sono ottimali per affrontare ipotesi che si riferiscono a un intervallo di tempo più breve (ad esempio, gli effetti di un'esposizione su giorni/settimane/mesi). Le visite mancate si osservano anche in Enroll-HD. I partecipanti saltano volontariamente le visite – a volte per diversi anni consecutivi – per poi ritornarvi, mentre altri vengono attivamente messi in pausa, ad esempio durante la partecipazione a studi clinici. Il periodo medio tra le visite di persona è di 374 giorni (ovvero 1,02 anni) – in linea con il protocollo – sebbene questi dati siano positivamente distorti, con valori estremi osservati di 2488 giorni (ovvero 6,82 anni).

Date del trattamento. Le date di inizio e fine del trattamento possono essere incomplete o mancanti. L'EDC consente voci incomplete per queste variabili di data (ad esempio, MM/AAAA, AAAA), poiché i partecipanti spesso non sono in grado di ricordare le date esatte di inizio o fine dei farmaci e/o delle terapie. In Europa, America Latina e Australasia, i monitor in loco hanno accesso alle cartelle cliniche dei partecipanti oltre ai documenti cartacei specifici di Enroll-HD per verificare le date del trattamento (insieme ad altre date ed elementi di dati critici). Ciò non è consentito dall'attuale ICF Enroll-HD in Nord America. Inoltre, il motivo dell’interruzione del trattamento non viene individuato in modo sistematico; è probabile che queste decisioni terapeutiche non siano casuali.

Eventi avversi. Poiché Enroll-HD è uno studio osservazionale (al contrario di un RCT), gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi non vengono rilevati di routine. Tuttavia, vengono registrati gli "eventi segnalabili" (tentativo di suicidio, suicidio, evento di salute mentale che ha comportato il ricovero in ospedale e morte).

Bias di selezione. È probabile che Enroll-HD, come altri studi di coorte, soffra di un certo grado di bias di selezione, inclusi fattori noti come pregiudizi verso individui con uno status socioeconomico più elevato e una salute migliore. È probabile che gli individui con comorbilità multiple o gravi potrebbero non essere in grado o scegliere di non partecipare, o potrebbero non essere reclutati attivamente.

Diversità etnica limitata. La diversità etnica nella coorte Enroll-HD è limitata. La prevalenza della MH differisce notevolmente in base all'etnia ed è notevolmente inferiore negli individui di origine asiatica e africana rispetto alle stime caucasiche. Tuttavia, questa spiegazione potrebbe non spiegare completamente l’entità delle differenze osservate in Enroll-HD.

Follow-up dei partecipanti. Sebbene la fidelizzazione dei partecipanti in Enroll-HD sia buona, in particolare per gli individui premanifesti, si verifica un attrito, in particolare nella coorte manifesta. Le visite annuali possono diventare gravose per i partecipanti e le loro famiglie, soprattutto nelle fasi successive della malattia. Le visite mancate si osservano anche in Enroll-HD, come discusso sopra. I partecipanti possono saltare le visite – a volte per molti anni – per poi ritornare.

¹ Button, K., Ioannidis, J., Mokrysz, C. et al. Interruzione di corrente: perché la piccola dimensione del campione mina l’affidabilità delle neuroscienze. Nat Rev. Neurosci 14, 365–376 (2013). https://doi.org/10.1038/nrn3475

²TRACK-HD; Tabrizi SJ, Langbehn DR, Leavitt BR, et al. Manifestazioni biologiche e cliniche della malattia di Huntington nello studio longitudinale TRACK-HD: analisi trasversale dei dati di riferimento. Lancetta Neurol. 2009;8(9):791-801. doi:10.1016/S1474-4422(09)70170-X

³ PREDICT-HD; Paulsen JS, Hayden M, Stout JC, et al. Preparazione per studi clinici preventivi: lo studio Predict-HD. Arco Neurol. 2006;63(6):883-890. doi:10.1001/archneur.63.6.883

⁴ COHORT: Sperimentazione di ricerca osservativa cooperativa di Huntington; Huntington Study Group COHORT Investigatori, Dorsey E. Caratterizzazione di un ampio gruppo di individui con malattia di Huntington e dei loro parenti arruolati nello studio COHORT [la correzione pubblicata appare in PLoS One. 2012;7(8). doi: 10.1371/annotation/25881bc7-922d-4472-9efd-f0896b1a3499]. PLoS Uno. 2012;7(2):e29522. doi:10.1371/journal.pone.0029522

⁵ PHAROS: studio osservazionale prospettico sull'Huntington a rischio; Gli investigatori PHAROS del gruppo di studio Huntington*. A rischio di malattia di Huntington: arruolata la coorte PHAROS (Prospective Huntington At Risk Observational Study). Arco Neurol. 2006;63(7):991–996. doi:10.1001/archneur.63.7.991

⁶ REGISTRO: Orth M, Handley OJ, Schwenke C, et al. Osservazione della malattia di Huntington: il REGISTRO della Rete europea per la malattia di Huntington. Curr. PLoS. 2010;2:RRN1184. Pubblicato il 28 settembre 2010. doi:10.1371/currents.RRN1184

⁷Enroll-HD; Landwehrmeyer GB, Fitzer-Attas CJ, Giuliano JD, et al. Analisi dei dati da Enroll-HD, una piattaforma globale di ricerca clinica per la malattia di Huntington. Mov Disord Clin Pract. 2016;4(2):212-224. Pubblicato il 22 giugno 2016. doi:10.1002/mdc3.12388