El objetivo de un ensayo clínico es probar si un tratamiento potencial ralentiza la tasa de progresión de la enfermedad. La Figura 1 ilustra el rango hipotético de progresión futura en una medida de resultado entre todos los voluntarios potenciales (los valores más altos representan una mayor progresión de la enfermedad). Hacemos hincapié en que esta progresión se producirá en el futuro y aún no se observa en el momento de la inscripción al ensayo.

Figura 1

Para muchos posibles inscritos, habría poca o ninguna progresión claramente medible a lo largo del ensayo, independientemente de si reciben o no el tratamiento activo del ensayo. Durante las dos visitas de este ejemplo, hay una fluctuación en la tasa de cambio de cada inscrito de una visita a otra. Esta fluctuación se debe en gran medida al “ruido” dentro de la relación señal-ruido que se analiza en 'Uso de datos de observación para informar el diseño de ensayos clínicos'. Este ruido a menudo se debe a una combinación de una técnica de medición inconsistente (p. ej., cambio de médico/evaluador) y una variación aleatoria real del resultado día a día. Si, en ausencia de tratamiento, hay poca progresión consistente (es decir, señal) en relación con el ruido en la medición, entonces será muy difícil o imposible medir si el tratamiento tiene un impacto. Es importante tener en cuenta que generalmente asumimos que un tratamiento exitoso retardará o incluso detendrá la progresión de la enfermedad, pero no conducirá a una mejora en relación con la gravedad de la enfermedad en el momento del ingreso al estudio.

En este ejemplo, casi toda la información sobre si un tratamiento tiene un efecto se debe a las diferencias de resultados entre el tratamiento aleatorio versus el control entre los resaltados en rojo en la Figura 2. El ensayo clínico podría realizarse de manera mucho más eficiente, con menos participantes, si Inicialmente podría seleccionar para inscribir solo a aquellos con progresión roja.

Figura 2

Por supuesto, no podemos conocer con certeza la futura progresión de los posibles inscritos sin tratamiento. Sin embargo, es posible que podamos predecir qué afiliados tienen más probabilidades de progresar en función de sus características actuales (factores de riesgo). El modelado estadístico de datos longitudinales de estudios observacionales como el Enroll-HD nos permite identificar dichas características y estimar la magnitud de su influencia en la progresión futura.

Los ensayos clínicos podrían ser más eficientes si se utilizaran valores umbral de las características de riesgo como criterios de inscripción para detectar a aquellos con alto riesgo de progresión mensurable (Figura 3). Esto se llama enriquecimiento de inscripción.

figura 3

Debido a que no podemos predecir el futuro perfectamente, ninguna estrategia de enriquecimiento será completamente efectiva para descartar a aquellos con poca progresión futura (todavía hay algunas líneas de progresión negras en la Figura 3). Sin embargo, la cantidad promedio de datos informativos aportados por inscrito será mucho mayor en la muestra enriquecida.

Las figuras 1 a 3 representan los grupos de posibles inscritos en lugar del conjunto final de inscritos en un ensayo. El enriquecimiento conduce a un grupo más pequeño de posibles inscritos, pero el número de inscritos que se deben tomar como muestra de este grupo para participar en el ensayo será mucho menor que el número requerido si no se emplea una estrategia de enriquecimiento.

Debemos enfatizar que la idea de enriquecimiento depende críticamente de la suposición de que la gravedad de la enfermedad entre la muestra enriquecida se encuentra en un nivel apropiado para ser objetivo del mecanismo de tratamiento que se prueba en el ensayo. Esta suposición debe evaluarse cuidadosamente. La progresión rápida sin tratamiento no tiene valor si ocurre entre personas que están demasiado enfermas para beneficiarse del tratamiento. Teniendo esto en cuenta, observamos que las técnicas descritas aquí se pueden utilizar para seleccionar el grupo de inscripción más apropiado para un tratamiento propuesto, incluso si el grupo más apropiado no es el grupo con la progresión más rápida.