Einführung

Ein Hauptziel der Huntington-Forschung ist die Identifizierung kausaler Mechanismen, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können. Zu den Beweisquellen für Faktoren, die das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen, gehören sowohl randomisierte als auch beobachtende Methoden, und jede weist unterschiedliche Stärken, Einschränkungen und Quellen der Verzerrung auf. Gut durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind der „Goldstandard“ zum Nachweis der Kausalität, aber diese sind nicht immer machbar oder ethisch vertretbar. Beobachtungsstudien sind eine alternative Beweisquelle zur Identifizierung von Faktoren, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit beeinflussen.

Beobachtende Studien
Es gibt verschiedene Arten von Beobachtungsstudien – Querschnittsstudien, Fallkontrollstudien und Kohortenstudien. Hier konzentrieren wir uns auf Kohortenstudien, bei denen eine Gruppe von Teilnehmern in zeitlichen Abständen untersucht wird. Die prospektive Datenerfassung bietet gegenüber der retrospektiven Datenerfassung mehrere Vorteile, einschließlich der Genauigkeit (zeitlich und anderweitig) der erfassten Daten. Der Längsschnittcharakter von Kohortenstudien und die zeitliche Reihenfolge möglicher Expositionen und Ergebnisse bieten auch Einblick in Faktoren, die den Ausbruch oder den Krankheitsverlauf beeinflussen können.

Stärken der Beobachtungsforschung
Beobachtungsstudien bieten gegenüber RCTs mehrere Vorteile, einschließlich einer besseren Generalisierbarkeit der Ergebnisse, da die Zielpopulation von RCTs in der Regel viel kleiner ist als die einer Kohortenstudie. Beobachtungsstudien können sich auch mit Fragen befassen, die in RCTs aus Machbarkeits- oder ethischen Gründen nicht untersucht werden konnten, z. B. die Auswirkung von Rauchen oder Drogenkonsum auf das Alter des motorischen Beginns. Beobachtungsstudien können sich auch mit mehreren Hypothesen befassen, abhängig von der Breite der Daten und der Anzahl der verfügbaren Beobachtungen. Im Gegensatz dazu ist ein RCT darauf ausgelegt (und betrieben), eine begrenzte Anzahl von Hypothesen zu berücksichtigen.

Einschränkungen und Herausforderungen von Beobachtungsstudien
Beobachtungsstudien können verzerrt sein, da Expositionen nicht zufällig zugeordnet werden. Quellen der Verfälschung oder Verzerrung können falsche (d.h. nicht kausale) Zusammenhänge zwischen Variablen hervorrufen, was zu falschen Schlussfolgerungen führt. Zu diesen Quellen gehören Verfälschungen durch Indikation oder Prognose, Überlebensverzerrung und Selektionsverzerrung. Weitere Informationen zu diesen Quellen der Voreingenommenheit finden Sie hier.

Es ist außerdem wichtig sicherzustellen, dass die in Ihrem Analysedatensatz verfügbare Stichprobengröße Ihnen eine ausreichende Aussagekraft bietet, um den gewünschten Effekt zu erkennen. Eine niedrige Leistung verringert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, einen echten Effekt zu erkennen, sondern verringert auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein statistisch signifikantes Ergebnis einen echten Effekt widerspiegelt. Wir sprechen darüber mehr in „Bevor Sie beginnen“.

Beobachtungsstudien sind für Analysten ein echtes Leckerli, da sie ein breites Spektrum an Messungen an einer großen Stichprobe von Menschen liefern. Diese Fülle an Möglichkeiten eröffnet uns jedoch auch Schwachstellen. Die Möglichkeit, mehrere Hypothesen gleichzeitig zu testen, erhöht auch die (oft unbewusste) Versuchung, sich die Ergebnisse herauszupicken, weshalb es wichtig ist, Ihre Ziele, Hypothesen und Ihren Analyseplan vor der Datenanalyse klar darzulegen (siehe „Bevor Sie beginnen“).

Wie bei jeder Forschung ist die Qualität der Daten – im Hinblick auf Genauigkeit, Konsistenz, Vollständigkeit und Aktualität – wichtig. Neben robusten und strengen Analyse- und Berichtspraktiken sind hochwertige Daten von zentraler Bedeutung für die Generierung hochwertiger Beweise. Auch die zeitliche Auflösung ist wichtig, um Exposition, Ergebnis und Störfaktoren genau zu charakterisieren.

Beobachtungskohortenstudien zur Huntington-Krankheit
Der Forschungsbereich der Huntington-Krankheit hat eine Reihe großer prospektiver Beobachtungskohortenstudien zusammengetragen, darunter TRACK-HD², PREDICT-HD³, COHORT⁴, PHAROS⁵, REGISTRY⁶ und Enroll-HD⁷. Diese Studien unterscheiden sich hinsichtlich der geografischen Abdeckung, der Stichprobengröße, der Dauer der Nachbeobachtung, der untersuchten Huntington-Population und den gesammelten Daten. In diesem Artikel konzentrieren wir uns auf Enroll-HD, die weltweit größte aktive internationale Beobachtungsstudie an Menschen mit der Huntington-Krankheit.

Stärken der Arbeit mit Enroll-HD-Daten

Stichprobengröße und globale Darstellung. Enroll-HD ist eine globale Plattform für Kohortenstudien und klinische Forschung, die die klinische Forschung zur Huntington-Krankheit erleichtern soll. Enroll-HD-Studienstandorte sind in über 20 Ländern in Nordamerika, Lateinamerika, Europa und Australasien tätig. Seit Beginn der Studie im Juli 2012 wurden etwa 24.000 Teilnehmer rekrutiert, etwa 20.000 sind derzeit noch eingeschrieben und etwa 19.000 nehmen immer noch aktiv an Besuchen teil⁸.

Umfangreiche Einschreibung der Teilnehmer. Die konzeptionelle Zielgruppe von Enroll-HD umfasst Huntington-Genexpansionsträger (HDGECs) – unabhängig von klinischen Symptomen, Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit – sowie Huntington-Familienmitglieder und Genotyp-negative Personen, die „normative“ Daten für Forschungsstudien liefern, die einen solchen Vergleich erfordern Gruppe. Dieser willkommen heißende Ansatz bei der Rekrutierung maximiert die Generalisierbarkeit und minimiert Auswahlverzerrungen. Enroll-HD zeichnet sich durch eine breite Vertretung von Teilnehmern aus dem gesamten Krankheitsspektrum aus (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1. UHDRS®'99 Total Functional Capacity (TFC)-Score beim Enroll-HD-Basisbesuch in HDGECs in PDS5 (Veröffentlichung 2020-10-R1).

Umfang der verfügbaren Teilnehmerdaten. Die in Enroll-HD verfügbaren Daten sind breit gefächert und umfassend. Das Studienprotokoll, einschließlich der Bewertungsbatterie, wurde von Klinikern und anderen Huntington-Spezialisten entworfen. Es umfasst sowohl „Kern“- als auch „erweiterte“ Komponenten. Zu den Kerndatenkomponenten – die obligatorisch sind und bei jedem jährlichen Besuch vervollständigt oder überprüft und aktualisiert werden müssen – gehören demografische Informationen des Patienten, klinische Merkmale der Huntington-Krankheit, komorbide Zustände, krankheitsbedingte Behandlungen und andere Therapien sowie Beurteilungen von Motorik, Funktion und Verhalten und kognitive Leistung, einschließlich mehrerer Komponentenskalen der Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS®'99). Die CAG-Wiederholungslänge (bestimmt in einem Zentrallabor) wird beim Basisbesuch für jeden Teilnehmer beurteilt, und für eine große Untergruppe von Teilnehmern stehen genomweite SNP-Daten zur Verfügung. Darüber hinaus werden Daten zu meldepflichtigen Ereignissen (z. B. Suizidversuch) und zur Sterblichkeit erfasst. Erweiterte Beurteilungen – die bei jedem Besuch optional durchgeführt werden können – umfassen zusätzliche Beurteilungen der motorischen, Verhaltens- und kognitiven Funktionen sowie Beurteilungen der Lebensqualität und Messungen der gesundheitlichen und wirtschaftlichen Auswirkungen. Wenn der Teilnehmer zustimmt, kann auch die Familiengeschichte (Stammbaumaufzeichnung) aufgezeichnet und Bioproben der Teilnehmer für zukünftige Forschungen gesammelt werden (Lymphoblastenzelllinien, PBMCs). Die Bewertungen wurden auf der Grundlage einer systematischen und umfassenden Bewertung der Huntington-Krankheit ausgewählt. Viele wurden ausgewählt, um die Kontinuität im Vergleich zu gleichzeitig durchgeführten Huntington-Kohortenstudien (z. B. REGISTRY und COHORT) zu gewährleisten, und stützten sich auf die Ergebnisse von TRACK-HD und PREDICT-HD, bei denen es sich bei beiden um prospektive, multinationale Studien handelt, die darauf abzielen, empfindliche, zuverlässige Ergebnismessungen für HD im Frühstadium zu identifizieren.

Häufigkeit der Datenerhebung. Die Teilnehmer nehmen jährlich an persönlichen Besuchen teil, bei denen die grundlegende Enroll-HD-Bewertungsbatterie durchgeführt wird. Optional können auch erweiterte Beurteilungen durchgeführt werden.

Nachbereitung der Teilnehmer. Gemäß dem Enroll-HD-Studienprotokoll werden die Teilnehmer gebeten, an so vielen jährlichen Studienbesuchen wie möglich teilzunehmen. Das Überleben (Retention) von HDGECs, die bei Studieneintritt prämanifest sind, ist gut, mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von 80% 7 Jahre nach Studieneintritt (Abbruch aufgrund von Austritt, Tod oder nicht Wiederaufnahme der Studienvisiten). Für HDGECs, die bei Studieneintritt manifest sind, wird eine Überlebenswahrscheinlichkeit von ~55% nach 7 Jahren beobachtet.

Gemeinsame Datenerfassungsplattform. Enroll-HD arbeitet nach einem einzigen Studienprotokoll, das auf eine zentral verwaltete elektronische Datenerfassungsplattform (EDC) abgestimmt ist. Dies bietet eine gemeinsame Datenerfassungs- und Berichtsplattform für jeden Enroll-HD-Standort und stellt sicher, dass die erfassten Datenelemente sowie das Format und die Definitionen der eingegebenen Daten sowohl innerhalb als auch zwischen den Standorten konsistent sind. Dies wiederum erleichtert die Implementierung zentralisierter Daten-QC-Verfahren, um die Vollständigkeit und Genauigkeit der Daten sicherzustellen. Es werden international anerkannte Nomenklatursysteme (z. B. MedDRA, ICD-10) verwendet.

Datenqualitätsmanagement. Die Sicherstellung der Datenqualität und -integrität ist für die Enroll-HD-Studie von grundlegender Bedeutung. EDC-Bearbeitungsprüfungen (einschließlich automatisierter Feldvervollständigung, z. B. Summen von Skalenelementen) und Eingabeaufforderungen während der Dateneingabe, zentralisierte statistische Fernüberwachung von Daten (auf Teilnehmer- und Standortebene), Datenüberwachung vor Ort und zentral koordinierte Schulungen für Gutachter/Bewerter und Monitore sind alle darauf ausgelegt, die Genauigkeit, Konsistenz und Vollständigkeit der Daten zu maximieren.

Datenzugänglichkeit und Support. Der periodische Enroll-HD-Datensatz steht allen interessierten Forschern über die Enroll-HD-Website zur Verfügung, die als Drehscheibe für die Erkundung, den Zugriff und das Herunterladen der aktuellen Datensatzversion dient. Es bietet außerdem Informationen zum Erkunden der Datensatzstruktur, zum Verstehen und Interpretieren der Daten sowie zum Veröffentlichen mithilfe von Enroll-HD-Daten. Informationen zum Datenqualitätsmanagement und zum Datenschutz der Teilnehmer sowie allgemeine Studiendokumente (Studienprotokoll, elektronische Fallberichtsformulare, Datenwörterbuch) sind ebenfalls zugänglich.

Einschränkungen und Herausforderungen bei der Arbeit mit Enroll-HD-Daten

Häufigkeit der Datenerhebung. Die jährliche Periodizität der Enroll-HD-Teilnehmerbesuche kann bedeuten, dass die Daten nicht optimal sind, um Hypothesen zu berücksichtigen, die sich auf einen kürzeren Zeitrahmen beziehen (z. B. die Auswirkungen einer Exposition über Tage/Wochen/Monate). Auch bei Enroll-HD werden versäumte Besuche beobachtet. Teilnehmer verpassen Besuche freiwillig – manchmal mehrere Jahre hintereinander – und kehren dann wieder zurück, während andere aktiv pausieren, beispielsweise während der Teilnahme an klinischen Studien. Der mittlere Zeitraum zwischen persönlichen Besuchen beträgt 374 Tage (d. h. 1,02 Jahre) – im Einklang mit dem Protokoll – obwohl diese Daten positiv verzerrt sind und extreme Werte von 2488 Tagen (d. h. 6,82 Jahre) beobachtet wurden.

Behandlungstermine. Die Start- und Enddaten der Behandlung können unvollständig sein oder fehlen. Das EDC ermöglicht unvollständige Einträge für diese Datumsvariablen (z. B. MM/JJJJ, JJJJ), da sich die Teilnehmer häufig nicht an die genauen Daten des Beginns oder Endes von Medikamenten und/oder Therapien erinnern können. In Europa, Lateinamerika und Australasien haben Vor-Ort-Überwacher Zugriff auf die Krankenakten der Teilnehmer sowie auf Enroll-HD-spezifische Papierdokumente, um Behandlungsdaten (neben anderen wichtigen Daten und Datenelementen) zu überprüfen. Dies ist gemäß der aktuellen ICF Enroll-HD in Nordamerika nicht zulässig. Auch der Grund für den Behandlungsabbruch wird nicht systematisch erfasst; Diese Behandlungsentscheidungen sind wahrscheinlich nicht zufällig.

Nebenwirkungen. Da es sich bei Enroll-HD um eine Beobachtungsstudie (im Gegensatz zu einer RCT) handelt, werden unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nicht routinemäßig erfasst. Allerdings werden „meldepflichtige Ereignisse“ (Selbstmordversuch, Suizid, psychisches Ereignis, das zu einem Krankenhausaufenthalt führt, und Tod) erfasst.

Auswahlverzerrung. Es ist wahrscheinlich, dass Enroll-HD, wie auch andere Kohortenstudien, unter einem gewissen Grad an Selektionsverzerrungen leidet, einschließlich bekannter Faktoren wie Vorurteile gegenüber Personen mit einem höheren sozioökonomischen Status und besserer Gesundheit. Es ist wahrscheinlich, dass Personen mit mehreren oder schweren Begleiterkrankungen entweder nicht in der Lage sind oder sich dafür entscheiden, nicht teilzunehmen, oder dass sie möglicherweise nicht aktiv rekrutiert werden.

Begrenzte ethnische Vielfalt. Die ethnische Vielfalt in der Enroll-HD-Kohorte ist begrenzt. Die Prävalenz der Huntington-Krankheit unterscheidet sich erheblich je nach ethnischer Zugehörigkeit und ist bei Personen asiatischer und afrikanischer Abstammung im Vergleich zu kaukasischen Schätzungen deutlich niedriger. Diese Erklärung erklärt jedoch möglicherweise nicht vollständig das Ausmaß der bei Enroll-HD beobachteten Unterschiede.

Nachbereitung der Teilnehmer. Während die Teilnehmerbindung bei Enroll-HD gut ist, insbesondere bei prämanifesten Personen, kommt es zu Abwanderungen, insbesondere in der manifesten Kohorte. Jährliche Besuche können für die Teilnehmer und ihre Familien besonders in späteren Krankheitsstadien belastend sein. Wie oben erläutert, werden auch bei Enroll-HD versäumte Besuche beobachtet. Teilnehmer können Besuche – manchmal über viele Jahre – verpassen und dann wiederkommen.

¹ Button, K., Ioannidis, J., Mokrysz, C. et al. Stromausfall: Warum eine kleine Stichprobengröße die Zuverlässigkeit der Neurowissenschaften untergräbt. Nat Rev Neurosci 14, 365–376 (2013). https://doi.org/10.1038/nrn3475

² TRACK-HD; Tabrizi SJ, Langbehn DR, Leavitt BR, et al. Biologische und klinische Manifestationen der Huntington-Krankheit in der Längsschnittstudie TRACK-HD: Querschnittsanalyse der Basisdaten. Lancet Neurol. 2009;8(9):791-801. doi:10.1016/S1474-4422(09)70170-X

³ PREDICT-HD; Paulsen JS, Hayden M, Stout JC, et al. Vorbereitung auf präventive klinische Studien: die Predict-HD-Studie. Arch Neurol. 2006;63(6):883-890. doi:10.1001/archneur.63.6.883

⁴ COHORT: Cooperative Huntington's Observational Research Trial; Huntington Study Group COHORT Investigators, Dorsey E. Charakterisierung einer großen Gruppe von Personen mit Huntington-Krankheit und ihren Verwandten, die an der COHORT-Studie teilnehmen [veröffentlichte Korrektur erscheint in PLoS One. 2012;7(8). doi: 10.1371/annotation/25881bc7-922d-4472-9efd-f0896b1a3499]. Plus eins. 2012;7(2):e29522. doi:10.1371/journal.pone.0029522

⁵ PHAROS: Prospektive Huntington-at-Risk-Beobachtungsstudie; Die Huntington-Studiengruppe PHAROS Investigators*. Risiko für die Huntington-Krankheit: Die PHAROS-Kohorte (Prospective Huntington At Risk Observational Study) wurde aufgenommen. Arch Neurol. 2006;63(7):991–996. doi:10.1001/archneur.63.7.991

⁶ REGISTRIERUNG: Orth M, Handley OJ, Schwenke C, et al. Beobachtung der Huntington-Krankheit: REGISTRIERUNG des Europäischen Huntington-Netzwerks. PLoS Curr. 2010;2:RRN1184. Veröffentlicht am 28. September 2010. doi:10.1371/currents.RRN1184

⁷ Enroll-HD; Landwehrmeyer GB, Fitzer-Attas CJ, Giuliano JD, et al. Datenanalyse von Enroll-HD, einer globalen klinischen Forschungsplattform für die Huntington-Krankheit. Mov Disord Clin Pract. 2016;4(2):212-224. Veröffentlicht am 22. Juni 2016. doi:10.1002/mdc3.12388