Immaginate una fabbrica vasta e intricata, brulicante di attività. Questa fabbrica non produce automobili o dispositivi elettronici, ma piuttosto i componenti essenziali che mantengono in funzione il nostro corpo. All'interno di ogni cellula, migliaia di minuscoli lavoratori, noti come proteine, svolgono compiti altamente specializzati. Queste proteine sono responsabili di tutto, dalla costruzione delle strutture cellulari all'invio di messaggi e alla rimozione dei rifiuti. Ma proprio come ogni fabbrica efficiente, la cellula deve gestire attentamente la sua linea di produzione, assicurandosi che le proteine giuste vengano prodotte al momento giusto, nelle quantità giuste e in risposta alle condizioni mutevoli. Quando questo sistema funziona senza intoppi, la cellula prospera. Quando si guasta, come nella malattia di Huntington (MH), possono emergere problemi.

Progetti e linee di produzione

Ogni fabbrica ha bisogno di progetti per guidare la produzione. Nella fabbrica cellulare, questi progetti sono memorizzati nel DNA, il materiale genetico contenuto nel nucleo. Il DNA contiene le istruzioni per la produzione delle proteine, ma queste istruzioni non vengono utilizzate direttamente in fabbrica. Invece, il progetto del DNA viene copiato nell'RNA messaggero (mRNA), un processo simile a quello di un operaio che trascrive le informazioni chiave su un blocco note portatile.

L'mRNA viaggia poi verso i ribosomi, minuscole macchine molecolari che fungono da linee di produzione della cellula. Nei ribosomi, le istruzioni dell'mRNA vengono lette e gli amminoacidi, i mattoni delle proteine, vengono assemblati nell'ordine corretto. Questo processo, noto come traduzione, garantisce che le proteine siano costruite esattamente secondo le specifiche di progettazione.

Ma proprio come una fabbrica efficiente deve regolare la quantità di prodotti che produce, le cellule controllano rigorosamente la produzione proteica per prevenire gli sprechi e garantire il buon funzionamento. Nella malattia di Huntington, una mutazione nel gene huntingtina (HTT) mette i bastoni tra le ruote a questo sistema perfettamente regolato, causando problemi nel reparto di produzione proteica.

Un manuale di istruzioni difettoso

Il gene HTT fornisce le istruzioni per la sintesi della proteina huntingtina, ma nelle persone affette da MH questo schema contiene un errore critico: una sequenza di ripetizioni CAG espansa. Normalmente, il gene HTT include tra 10 e 35 ripetizioni CAG, ma nella MH questo numero supera le 36 e le ripetizioni in eccesso creano una struttura proteica distorta.

Questo modello imperfetto innesca una serie di problemi. La sequenza CAG espansa determina un allungamento anomalo della poliglutammina (polyQ) nella proteina huntingtina. Una ricerca condotta dalla Dott.ssa Judith Frydman della Stanford University suggerisce che la proteina HTT espansa sovraccarichi i sistemi di controllo qualità della cellula, causando interazioni tossiche con altre proteine essenziali.

Inceppamenti sulla linea di produzione

Ritengono che ciò accada, in parte, a causa di una piccola nota precedentemente trascurata nel progetto del gene HTT: una sequenza regolatrice chiamata upstream open reading frame (uORF). Questa uORF è come un'istruzione in cima al progetto che dice agli operai di rallentare prima di iniziare la produzione su larga scala della proteina HTT. Nelle cellule sane, questa regolazione mantiene sotto controllo i livelli della proteina HTT.

Tuttavia, quando le cellule subiscono stress, pensano che questa nota regolatoria venga ignorata. Invece di rallentare, i ribosomi accelerano la produzione di HTT, potenzialmente peggiorando la malattia. Questo lavoro suggerisce che il problema non è solo il prodotto proteico finale a causare problemi nella cellula, ma anche il modo in cui la sua produzione viene controllata.

Il vero problema inizia quando i ribosomi incontrano una parte ostica del modello HTT: il famigerato allungamento delle ripetizioni CAG. Queste ripetizioni causano il blocco e la collisione dei ribosomi, proprio come un ingorgo su una linea di produzione. Più ripetizioni CAG ci sono, più l'ingorgo si aggrava.

Questo blocco dei ribosomi potrebbe non solo rallentare il processo, ma anche creare frammenti proteici difettosi e incompleti, ancora più inclini a formare aggregati tossici. I ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate per monitorare il movimento dei ribosomi e hanno scoperto che più lungo era il tratto CAG, più frequenti erano questi ingorghi. Questa intuizione sposta l'attenzione dagli aggregati proteici finali al processo di produzione stesso.

L'assistente di fabbrica - eIF5A

Le cellule hanno a disposizione dei modi per gestire questi rallentamenti della linea di produzione. Un elemento chiave è una proteina chiamata eIF5A. eIF5A agisce come un assistente in fabbrica, aiutando i ribosomi a superare sequenze difficili da leggere, come alcune presenti nel gene HTT.

Ma nella malattia di Huntington, sembra che la proteina mutante HTT dirotti eIF5A, sottraendolo al suo normale compito. Con meno eIF5A disponibile per guidare la produzione, i ribosomi faticano ancora di più a elaborare correttamente l'HTT, causando un maggiore stallo, più frammenti e maggiore stress cellulare. I ricercatori hanno scoperto che i livelli di eIF5A diminuiscono nei modelli murini di Huntington con la progressione della malattia, il che lo collega ulteriormente al problema.

Le conseguenze dello stallo dei ribosomi e della deplezione di eIF5A vanno oltre la produzione di HTT. Le collisioni dei ribosomi innescano una risposta cellulare allo stress, attivando sistemi preposti alla degradazione delle proteine difettose. Tuttavia, quando troppi ribosomi si bloccano, il sistema viene sovraccaricato, portando a un accumulo di proteine mal ripiegate e a un'ulteriore disfunzione cellulare. Questo potrebbe contribuire a spiegare perché l'HD influisca su così tante funzioni cellulari diverse, oltre alla semplice presenza di aggregati proteici.

Riparare la fabbrica

Comprendere come il problema abbia origine a livello di produzione potrebbe aprire nuove prospettive terapeutiche. Lo studio ha esplorato se rallentare l'intero processo di produzione proteica potesse essere d'aiuto. Hanno utilizzato uno strumento chimico per ridurre l'inizio della produzione proteica, alleggerendo efficacemente il carico sui ribosomi. Questo approccio ha ridotto la formazione di frammenti tossici di HTT, suggerendo che la regolazione fine della produzione proteica potrebbe rappresentare una potenziale strategia terapeutica.

Questo specifico strumento chimico non ha buone proprietà farmacologiche, quindi non è adatto agli studi clinici. Tuttavia, apre la strada allo sviluppo di trattamenti che lo sarebbero. Un approccio consiste nello sviluppare farmaci che aiutino le cellule a degradare le proteine tossiche in modo più efficiente, prevenendone l'accumulo dannoso. Un'altra strategia potrebbe consistere nel potenziare i meccanismi naturali di controllo della qualità della cellula, aumentandone la capacità di riconoscere ed eliminare le proteine difettose prima che causino danni.

Questa ricerca mette in discussione l'attenzione data da tempo agli aggregati proteici come problema centrale nella malattia di Huntington. Al contrario, evidenzia il ruolo di una produzione proteica difettosa – blocco dei ribosomi, errori di traduzione e deplezione di eIF5A – come possibili fattori scatenanti della malattia. Prendendo di mira queste fasi iniziali della produzione proteica, gli scienziati potrebbero trovare nuovi modi per intervenire prima ancora che il problema abbia inizio.

Questo cambiamento di prospettiva rappresenta un passo fondamentale verso la comprensione e, in ultima analisi, la cura della malattia di Huntington, offrendo la speranza che, riparando la fabbrica, possiamo prevenire un guasto alla catena di montaggio prima che si verifichi.