Imaginez une usine immense et complexe, bourdonnant d'activité. Cette usine ne fabrique pas de voitures ou d'électronique, mais les composants essentiels au fonctionnement de notre corps. À l'intérieur de chaque cellule, des milliers de minuscules ouvrières, appelées protéines, accomplissent des tâches hautement spécialisées. Ces protéines sont responsables de tout, de la construction des structures cellulaires à l'envoi de messages et au nettoyage des déchets. Mais comme toute usine performante, la cellule doit gérer soigneusement sa chaîne de production, en veillant à ce que les bonnes protéines soient produites au bon moment, en quantité adéquate et en réponse aux conditions changeantes. Lorsque ce système fonctionne correctement, la cellule prospère. Lorsqu'il se détériore, comme dans la maladie de Huntington (MH), des problèmes peuvent survenir.

Plans et lignes de production

Toute usine a besoin de plans pour guider la production. Dans l'usine cellulaire, ces plans sont stockés dans l'ADN, le matériel génétique contenu dans le noyau. L'ADN contient les instructions pour la fabrication des protéines, mais ces instructions ne sont pas directement utilisées en usine. Au lieu de cela, le plan d'ADN est copié dans l'ARN messager (ARNm), un processus comparable à celui d'un ouvrier transcrivant des informations clés sur un bloc-notes portable.

L'ARNm est ensuite acheminé vers les ribosomes, de minuscules machines moléculaires qui servent de chaînes de production à la cellule. Au niveau des ribosomes, les instructions de l'ARNm sont lues et les acides aminés, éléments constitutifs des protéines, sont assemblés dans le bon ordre. Ce processus, appelé traduction, garantit que les protéines sont construites précisément selon leurs spécifications de conception.

Mais tout comme une usine performante doit réguler la quantité de produits qu'elle fabrique, les cellules contrôlent étroitement la production de protéines pour éviter le gaspillage et assurer un fonctionnement harmonieux. Dans la MH, une mutation du gène huntingtin (HTT) perturbe ce système finement réglé, provoquant des problèmes au niveau de la production de protéines.

Un manuel d'instructions défectueux

Le gène HTT fournit les instructions nécessaires à la synthèse de la protéine huntingtine, mais chez les personnes atteintes de la MH, ce schéma contient une erreur critique : une séquence répétée CAG étendue. Normalement, le gène HTT comprend entre 10 et 35 répétitions CAG, mais dans la MH, ce nombre dépasse 36, et l'excès de répétitions crée une structure protéique déformée.

Ce schéma défectueux déclenche une cascade de problèmes. La séquence CAG étendue entraîne une extension anormale de la polyglutamine (polyQ) dans la protéine huntingtine. Les recherches menées par le Dr Judith Frydman de l'Université de Stanford suggèrent que la protéine HTT étendue submerge les systèmes de contrôle qualité de la cellule, entraînant des interactions toxiques avec d'autres protéines essentielles.

Bourrages sur la ligne de production

Ils pensent que cela est dû en partie à une petite information jusqu'alors négligée sur le schéma du gène HTT : une séquence régulatrice appelée cadre de lecture ouvert en amont (uORF). Cet uORF est comme une instruction en haut du schéma qui indique aux ouvriers de ralentir avant de lancer la production à grande échelle de la protéine HTT. Dans les cellules saines, cette régulation maintient les niveaux de protéine HTT sous contrôle.

Cependant, lorsque les cellules subissent un stress, elles pensent que cette fonction régulatrice est ignorée. Au lieu de ralentir, les ribosomes accélèrent la production de HTT, ce qui peut aggraver la maladie. Ces travaux suggèrent que le problème ne réside pas seulement dans le produit protéique final, mais aussi dans la manière dont sa production est contrôlée.

Le véritable problème survient lorsque les ribosomes rencontrent un point délicat du schéma HTT : la fameuse séquence de répétitions CAG. Ces répétitions provoquent un blocage et une collision des ribosomes, un peu comme un embouteillage sur une chaîne de production. Plus il y a de répétitions CAG, plus l'encombrement s'aggrave.

Ce blocage des ribosomes pourrait non seulement ralentir le processus, mais aussi créer des fragments protéiques défectueux et incomplets, encore plus susceptibles de former des amas toxiques. Les chercheurs ont utilisé des techniques avancées pour suivre le mouvement des ribosomes et ont constaté que plus l'étirement du CAG était long, plus ces embouteillages étaient fréquents. Cette découverte déplace l'attention des amas protéiques finaux vers le processus de production lui-même.

L'assistant d'usine — eIF5A

Les cellules disposent de moyens pour gérer ces ralentissements de la chaîne de production. L'un des acteurs clés est une protéine appelée eIF5A. eIF5A agit comme un assistant en usine, aidant les ribosomes à contourner les séquences difficiles à lire, comme celles présentes dans le gène HTT.

Mais dans la MH, il semble que la protéine HTT mutante détourne eIF5A, l'empêchant de remplir sa fonction normale. Avec moins d'eIF5A disponible pour guider la production, les ribosomes peinent encore davantage à traiter correctement la HTT, ce qui entraîne davantage de blocages, de fragments et de stress cellulaire. Les chercheurs ont constaté que les taux d'eIF5A diminuent dans les modèles murins MH à mesure que la maladie progresse, ce qui renforce son lien avec le problème.

Les conséquences du blocage des ribosomes et de la déplétion d'eIF5A vont au-delà de la production de HTT. Les collisions entre ribosomes déclenchent une réponse cellulaire au stress, activant les systèmes censés dégrader les protéines défectueuses. Cependant, lorsque trop de ribosomes se bloquent, le système est surchargé, ce qui entraîne une accumulation de protéines mal repliées et aggrave le dysfonctionnement cellulaire. Ceci pourrait expliquer pourquoi la MH affecte tant de fonctions cellulaires différentes, au-delà de la simple présence d'agrégats protéiques.

Réparer l'usine

Comprendre comment le problème se manifeste au niveau de la production pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. L'étude a cherché à déterminer si le ralentissement du processus global de production de protéines pouvait être efficace. Un outil chimique a été utilisé pour ralentir le début de la production de protéines, allégeant ainsi efficacement la charge sur les ribosomes. Cette approche a réduit la formation de fragments HTT toxiques, suggérant qu'un réglage précis de la production de protéines pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle.

Cet outil chimique spécifique ne possède pas de propriétés pharmacologiques et ne se prête donc pas aux essais cliniques. Cependant, il ouvre la voie au développement de traitements qui pourraient l'être. Une approche consiste à développer des médicaments qui aident les cellules à dégrader plus efficacement les protéines toxiques, empêchant ainsi leur accumulation nocive. Une autre stratégie pourrait consister à améliorer les mécanismes naturels de contrôle de la qualité cellulaire, en renforçant leur capacité à reconnaître et à éliminer les protéines défectueuses avant qu'elles ne causent des dommages.

Cette recherche remet en question l'idée reçue de longue date selon laquelle les agrégats protéiques constituent un problème central dans la MH. Elle met plutôt en évidence le rôle d'une production protéique défectueuse – blocage des ribosomes, erreurs de traduction et déplétion d'eIF5A – comme facteurs potentiels de la maladie. En ciblant ces étapes précoces de la production protéique, les scientifiques pourraient trouver de nouvelles façons d'intervenir avant même que le désordre ne se déclare.

Ce changement d’orientation représente une étape cruciale vers la compréhension et le traitement de la maladie de Huntington, offrant l’espoir qu’en réparant l’usine, nous pouvons empêcher une panne de chaîne de montage avant qu’elle ne se produise.