Imagine una fábrica enorme y compleja, llena de actividad. Esta fábrica no fabrica coches ni aparatos electrónicos, sino los componentes esenciales que mantienen nuestro cuerpo en funcionamiento. Dentro de cada célula, miles de diminutos trabajadores, conocidos como proteínas, realizan tareas altamente especializadas. Estas proteínas son responsables de todo, desde la construcción de estructuras celulares hasta el envío de mensajes y la limpieza de residuos. Pero, como cualquier fábrica eficiente, la célula debe gestionar cuidadosamente su línea de producción, garantizando que se produzcan las proteínas adecuadas en el momento oportuno, en las cantidades adecuadas y en respuesta a las condiciones cambiantes. Cuando este sistema funciona correctamente, la célula prospera. Cuando falla, como en la enfermedad de Huntington (EH), pueden surgir problemas.

Planos y líneas de producción

Toda fábrica necesita planos que guíen la producción. En la fábrica celular, estos planos se almacenan en el ADN, el material genético alojado en el núcleo. El ADN contiene instrucciones para la producción de proteínas, pero estas instrucciones no se utilizan directamente en la planta de producción. En su lugar, el plano del ADN se copia en ARN mensajero (ARNm), un proceso similar al de un trabajador que transcribe información clave en un bloc de notas portátil.

El ARNm viaja entonces a los ribosomas, diminutas máquinas moleculares que sirven como líneas de producción de la célula. En los ribosomas, se leen las instrucciones del ARNm y los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, se ensamblan en el orden correcto. Este proceso, conocido como traducción, garantiza que las proteínas se construyan con precisión según sus especificaciones de diseño.

Pero, al igual que una fábrica eficiente debe regular la cantidad de productos que produce, las células controlan estrictamente la producción de proteínas para evitar el desperdicio y garantizar un funcionamiento fluido. En la EH, una mutación en el gen huntingtina (HTT) altera este sistema tan preciso, causando problemas en la planta de producción de proteínas.

Un manual de instrucciones defectuoso

El gen HTT proporciona las instrucciones para la producción de la proteína huntingtina, pero en personas con EH, este modelo contiene un error crítico: una secuencia de repetición CAG expandida. Normalmente, el gen HTT incluye entre 10 y 35 repeticiones CAG, pero en la EH, este número supera las 36, y el exceso de repeticiones crea una estructura proteica distorsionada.

Este modelo defectuoso desencadena una cascada de problemas. La secuencia CAG expandida resulta en un tramo de poliglutamina (poliQ) anormalmente largo en la proteína huntingtina. Una investigación dirigida por la Dra. Judith Frydman, de la Universidad de Stanford, sugiere que la proteína HTT expandida satura los sistemas de control de calidad de la célula, lo que provoca interacciones tóxicas con otras proteínas esenciales.

Atascos en la línea de producción

Creen que esto se debe, en parte, a una pequeña nota previamente pasada por alto en el plano del gen HTT: una secuencia reguladora llamada marco de lectura abierto ascendente (uORF). Este uORF es como una instrucción en la parte superior del plano que indica a los trabajadores de la fábrica que reduzcan la velocidad antes de iniciar la producción a gran escala de la proteína HTT. En las células sanas, esta regulación mantiene los niveles de proteína HTT bajo control.

Sin embargo, cuando las células experimentan estrés, creen que esta señal reguladora se ignora. En lugar de disminuir la producción, los ribosomas la aceleran, lo que podría agravar la enfermedad. Este trabajo sugiere que el problema no reside solo en el producto proteico final, sino también en cómo se controla su producción.

El verdadero problema comienza cuando los ribosomas se topan con una parte complicada del esquema HTT: el infame estiramiento de las repeticiones CAG. Estas repeticiones hacen que los ribosomas se detengan y colisionen, como un atasco en una línea de producción. Cuantas más repeticiones CAG haya, peor será el atasco.

Este estancamiento ribosomal no solo puede ralentizar el proceso, sino que también puede crear fragmentos proteicos defectuosos e incompletos, aún más propensos a formar grumos tóxicos. Los investigadores emplearon técnicas avanzadas para rastrear el movimiento ribosomal y descubrieron que, cuanto mayor era el estiramiento del CAG, mayor era la frecuencia con la que se producían estos atascos. Este descubrimiento desplaza la atención de los grumos proteicos finales al proceso de producción en sí.

El asistente de fábrica—eIF5A

Las células tienen maneras de lidiar con estas ralentizaciones en la línea de producción. Un factor clave es la proteína eIF5A. Esta proteína actúa como un asistente en la fábrica, ayudando a los ribosomas a atravesar secuencias difíciles de leer, como algunas que aparecen en el gen HTT.

Pero en la EH, parece que la proteína HTT mutante secuestra eIF5A, desviándola de su función normal. Con menos eIF5A disponible para guiar la producción, los ribosomas tienen aún más dificultades para procesar la HTT correctamente, lo que provoca mayor estancamiento, más fragmentos y mayor estrés celular. Los investigadores descubrieron que los niveles de eIF5A disminuyen en los modelos murinos de EH a medida que la enfermedad progresa, lo que la vincula aún más con el problema.

Las consecuencias del estancamiento de los ribosomas y la disminución de eIF5A van más allá de la producción de HTT. Las colisiones de ribosomas desencadenan una respuesta de estrés celular, activando sistemas encargados de degradar las proteínas defectuosas. Sin embargo, cuando se estancan demasiados ribosomas, el sistema se satura, lo que provoca una acumulación de proteínas mal plegadas y una mayor disfunción celular. Esto podría explicar por qué la HD afecta a tantas funciones celulares diferentes, más allá de la simple presencia de grumos de proteínas.

Arreglando la fábrica

Comprender cómo se origina el problema a nivel de producción podría abrir nuevas vías para el tratamiento. El estudio exploró si ralentizar el proceso general de producción de proteínas podría ser útil. Utilizaron una herramienta química para reducir el inicio de la producción de proteínas, aliviando eficazmente la carga sobre los ribosomas. Este enfoque redujo la formación de fragmentos tóxicos de HTT, lo que sugiere que ajustar la producción de proteínas podría ser una posible estrategia terapéutica.

Esa herramienta química específica no posee propiedades farmacológicas, por lo que no es adecuada para ensayos clínicos. Sin embargo, abre la puerta al desarrollo de tratamientos que sí lo son. Un enfoque consiste en desarrollar fármacos que ayuden a las células a degradar las proteínas tóxicas de forma más eficiente, previniendo la acumulación de sustancias dañinas. Otra estrategia podría consistir en mejorar los mecanismos naturales de control de calidad de la célula, potenciando su capacidad para reconocer y eliminar las proteínas defectuosas antes de que causen daños.

Esta investigación cuestiona el enfoque tradicional sobre los agregados proteicos como un problema central en la EH. En cambio, destaca el papel de la producción deficiente de proteínas (bloqueo de ribosomas, errores de traducción y depleción de eIF5A) como posibles factores desencadenantes de la enfermedad. Al abordar estas etapas tempranas de la producción de proteínas, los científicos podrían encontrar nuevas maneras de intervenir antes de que el problema siquiera comience.

Este cambio de enfoque representa un paso crucial hacia la comprensión y, en última instancia, el tratamiento de la enfermedad de Huntington, y ofrece la esperanza de que, al arreglar la fábrica, podemos prevenir una avería en la línea de montaje antes de que ocurra.